Le film se déroule, ponctué par des récits de personnes interviewés qui racontent leur première rencontre, leur amour, leur mariage et toutes les années passées à s’aimer. Cet exercice de style sert de trame à l’histoire même des deux protagonistes du film dont l’amour n’a rien d’évident au début. Harry et Sally se rencontrent alors qu’ils sont jeune diplômés de l’Université de Chicago et doivent se rendre à New York pour démarrer leur vie professionnelle. Ils ont été présentés l’un à l’autre par Amanda, amie de Sally et accessoirement, petite amie du moment de Harry. Ils font donc le trajet en voiture ensemble, et se lancent dans de grandes conversations plus ou moins philosophiques. Le ton monte lorsqu’Harry affirme qu’il ne peut y avoir d’amitié homme-femme sans arrière pensée de sexe tandis que Sally affirme le contraire. Une fois arrivés dans la cité trépidante, leurs chemins semblent se séparer pour toujours, d’autant plus qu’ils n’ont pas réellement d’affinités l’un pour l’autre.
Cinq années passent et ils se croisent finalement à l’aéroport, embarquant pour le même vol. Des retrouvailles inopinées alors que Sally est journaliste et fréquente assidument Joe, tandis que Harry, brillant consultant politique, prépare son mariage avec Helen. La discussion qui s’en suit sera tout aussi animée que la précédente et ne changera pas le cours de leur vie, où chacun repart une fois arrivé. Il faut attendre cinq années de plus pour qu’ils se rencontrent par hasard dans une librairie et entament une amitié complice, puisqu’Harry a divorcé et que Sally vient de rompre. Un jour où elle a appelé son nouvel ami, trop cafardeuse pour sortir, Harry vient chez elle la réconforter et c’est le dérapage, ils couchent ensemble. Déçus tous les deux de n’avoir pu conserver la distance qu’imposait leur amitié réciproque, ils regrettent immédiatement ce passage à l’acte et prennent la distance. Mais ils sont invités à célébrer le mariage de leurs amis communs Marie et Jess, où ils ne peuvent pas s’empêcher de se disputer. Quelque temps plus tard, Sally assiste à une soirée du Nouvel An, triste et esseulée, jusqu’à ce qu’Harry débarque et lui déclame sa flamme. Ils s’embrassent et scellent enfin leur amour. Tout au long du film les références à l’amour sublimé sont bien présente, par exemple lorsque Sally et Harry échangent par téléphone leur impression sur Casablanca, qu’ils sont en train de regarder chacun de leur côté à la télévision.
Les problèmes sentimentaux sont en permanence remis sur le tapis, rencontre, divorce, rupture, amitié, amour, comme dans un ballet incessant où ils se croisent tous. Les affinités entre Harry et Sally sont telles qu’elles mènent forcément à l’amour même s’ils s’en refusent au début et si cela leur prend de nombreuses années entre échecs de leurs autres relations et retrouvailles amicales. La différence d’attitude et de perception de l’amitié mène finalement nos deux héros sur le même chemin.
Et le débat reste donc ouvert pour les spectateurs !
